Jennifer Brown, del Instituto Dana-Farber, es una de las hematlogas referentes que mejor conoce la leucemia linfoctica crnica. «No deberamos tratar a todos los pacientes igual: hay que subdividirlos mejor con estudios genticos»
Jennifer R. Brown es una de las especialistas que mejor conoce la leucemia linfoctica crnica (LLC), la forma de leucemia ms frecuente entre la poblacin adulta en el mundo occidental. As lo atestiguan sus ms de 150 artculos publicados y su contribucin al desarrollo clnico de tratamientos para este cncer de la sangre. La directora del Centro de Leucemia Linfoctica Crnica del Instituto Oncolgico Dana-Farber preside este fin de semana, hasta el lunes, en Boston, el congreso del International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL), un referente mundial en el estudio de la LLC.
Brown reivindica una mentalidad cientfica en la medicina. Tras completar una licenciatura y un mster simultneamente en Biofsica Molecular y Bioqumica en Yale, ingres en la Facultad de Medicina en Harvard, donde se doctor en Gentica molecular; despus, hizo su residencia en Medicina Interna en el Hospital General de Massachusetts y se especializ en Hematologa y Oncologa Mdica en el Dana-Farber, en Boston, donde ha puesto el foco en el tratamiento de la leucemia linfoctica crnica (LLC). La llegada de nuevos medicamentos est logrando que el pronstico esta enfermedad oncohematolgica se encuentre entre los ms halageos.
- En su formacin como mdico han tenido un peso especfico ciencias de la biologa, cmo ha influido eso en su forma de trabajar con los pacientes?
- Contar con ambos tipos de capacitacin es importante para desarrollar nuevos medicamentos; la parte de la biologa te permite pensar en las caractersticas de la clula cancerosa a las que queremos apuntar, hace que te preguntes qu deberamos buscar para disear un nuevo tratamiento? Creo que es muy til recurrir a la mentalidad cientfica en la prctica clnica. Por ejemplo, cuando hicimos los primeros ensayos en humanos con ibrutinib e idelalisib vimos que los pacientes se sentan mejor con el tratamiento y que los ganglios linfticos encogan, sin embargo, el recuento de leucocitos aument.
A primera vista, este dato indica progresin, que estn empeorando, pero yo miraba al paciente, vea que se senta mejor y que los ganglios linfticos tambin mejoraban, as que continuamos con el medicamento. As nos dimos cuenta de que las clulas salan del ganglio linftico y de la mdula sea y entraban en la sangre, donde no contaban con un medio que las sostuviera y moran. Por eso el recuento de leucocitos aumenta durante las primeras semanas, luego se estabiliza y eventualmente vuelve a la normalidad en muchos casos, pero no siempre. Pero no importaba, mientras el paciente siguiera tomando el medicamento, segua en remisin sostenida. Esa forma de pensar se aplica tambin a identificar los objetivos futuros para encontrar nuevos medicamentos en esta enfermedad. Tal vez esa aportacin se infravalora an tanto en nuestra cultura acadmica como en la financiacin, y puede que explique en parte por qu hemos tardado tanto en llegar al punto en el que nos encontramos ahora. Finalmente, contamos con muchos medicamentos nuevos, frmacos dirigidos e inmunoterapias, y hemos tardado, en parte, porque ha existido este abismo. - De la leucemia linfoctica crnica (LLC), enfermedad en la que es especialista, se dice que es un cncer «bueno», por su crecimiento lento. Cul es el pronstico hoy de esta enfermedad?
- Bueno, a m no me gusta decirle a una persona a la que le acaban de diagnosticar de un cncer que tiene «el bueno», pero, s, es verdad que despus de unos meses o aos, algunos de los pacientes vuelven y dicen: pues este es realmente «el bueno». Tras superar el shock del primer diagnstico y acostumbrarse a vivir con ello, algo de eso hay. Existen dos tipos de LLC: el de bajo riesgo, que puede que nunca necesite tratamiento o que entre en remisiones muy prolongadas, y tiene mutaciones en la regin IGHV; luego est el de mayor riesgo, sin las mutaciones. Esos datos sugieren que los pacientes con mutaciones en IGHV tienen bsicamente una esperanza de vida normal en comparacin con la de la poblacin general. Las personas con la enfermedad en ausencia de mutaciones siguen corriendo el riesgo de morir prematuramente, pero siempre les digo que mi objetivo es que alcancen su esperanza de vida natural y creo que lo estamos consiguiendo en muchos casos. Realmente se estn consiguiendo muchas cosas con los nuevos tratamientos, y tambin hay ensayos con terapias avanzadas.
A m no me gusta decirle a una persona a la que le acaban de diagnosticar de un cncer que tiene «el bueno»
- En los pacientes con mayor riesgo, cules son las principales causas de mortalidad?
- Sobre todo nos preocupan las infecciones en esos pacientes, y tambin que aparezcan nuevos cnceres, tumores no relacionados como de mama o de prstata, o cncer de piel, en particular, melanoma.
- Ha mencionado los nuevos medicamentos que se estn utilizando en la LLC; entre esas opciones estn los inhibidores de la tirosina-cinasa de Bruton (BTK), una familia integrada por varios frmacos, entre los cuales debe elegir el mdico, cul es su recomendacin?
- Es verdad que puede existir cierta confusin, porque hay diferentes frmacos que se dirigen a BTK. El ibrutinib es de uno de ellos, es un frmaco de primera generacin, fue el primer inhibidor covalente y se asocia a muchos efectos secundarios, que no hemos visto con otros inhibidores, como erupcin cutnea y diarrea graves. Luego llegaron los inhibidores de segunda generacin, como acalabrutinib y zanubrutinib. Ambos son mucho ms especficos para la BTK que el ibrutinib y, en ensayos comparativos, mejoraron la seguridad del ibrutinib. As que ahora esos son mis dos inhibidores de BTK. He estado utilizando sobre todo zanubrutinib debido a los datos comparativos que muestran mejor eficacia, pero, posiblemente, acalabrutinib es bastante similar. Y tambin est pirtobrutinib, un inhibidor de BTK no covalente, al que no me gusta llamar de tercera generacin, porque en realidad es una clase diferente de frmaco, tiene un mecanismo diferente: son no covalentes o reversibles. El valor de este frmaco es que se desarroll para funcionar en pacientes cuya enfermedad ha progresado con las generaciones anteriores de covalentes y que presentan mutaciones que les afectan. Hemos aprendido que hay mutaciones que se asocian a resistencia a los frmacos; tratamos de averiguar la frecuencia exacta de esas mutaciones. En un futuro, tambin estn los degradadores de BTK, de los que empezamos a tener datos preliminares. En mi opinin an estn pendientes de una prueba de principio clnica, pero deberan funcionar despus de cualquiera de los otros frmacos, en cualquier mutacin, porque degradan toda la protena.
- En Espaa, zanubrutinib se aprob muy rpido, en nueve meses, para tres indicaciones (LLC, linfoma de clula marginal y macroglobulinemia de Waldenstrm) cuando se tardan 21 meses de media desde la aprobacin de la EMA a la incorporacin del frmaco en el SNS. En Estados Unidos no tienen ese problema, pero qu le dice esa rpida aprobacin?
- S, nuestros problemas son diferentes. Es cierto que una vez que el medicamento ha sido aprobado por la FDA, cualquiera puede recetarlo, pero entonces el paciente puede tener alguna de las compaas de seguros que no pueden o no quieren cubrirlo, o lo hacen a diferentes niveles. As que hay que tratar con estas compaas de seguros en cada paciente. Dejando este tema, es cierto que los resultados del estudio Alpine [con zanubrutinib] que presentamos el ao pasado en la ASH [reunin anual de la Sociedad Americana de Hematologa] y que se publicaron simultneamente en The New England Journal of Medicine fueron sorprendentes para gran parte de la comunidad cientfica por el beneficio que mostraron. Y probablemente esos buenos datos han impulsado una incorporacin rpida del frmaco.
- Tiene sentido investigar combinaciones entre los diferentes inhibidores de BTK?
- Es interesante: se ha planteado mucho si podemos combinarlos entre ellos y no estoy muy segura, porque la unin de los ambos podra ser antagnica. Pero hay otras combinaciones que despiertan inters, como las de inhibidores de BTK con venetoclax, especialmente en primera lnea teraputica: tambin en la enfermedad recidivante. La mayora de los datos que tenemos son con ibrutinib y venetoclax, as que estamos deseando disponer de ms informacin con los inhibidores covalentes de segunda generacin; esperamos que la toxicidad sea menor.
- Este tipo de terapias dirigidas han reducido la necesidad de utilizar quimioterapia en determinados pacientes. Teniendo en cuenta que habitualmente la LLC se diagnostica en personas mayores, supone eso una mejora en su calidad de vida?
- Definitivamente, sobre todo para el paciente de edad avanzada. En EEUU, la edad media de diagnstico es del orden de 70-71, y luego, por lo general, pasan varios aos hasta el tratamiento, por lo que empiezan a recibirlo en la mitad de esa dcada. Los inhibidores de BTK y sus combinaciones se toleran, en general, mejor que la quimioterapia, al menos as es con los inhibidores de BTK de segunda generacin. As que creo que los pacientes estn contentos con eso. No obstante, la quimioterapia tiene un potencial curativo en determinado grupo de pacientes ms joven, que la toleran mejor.
- Con estos nuevos tratamientos, se puede hablar de curacin en la LLC?
- No usamos ese trmino en una enfermedad crnica, aunque podra decirse que se consigue con trasplante alognico y en un subgrupo de bajo riesgo con FCR [fludarabina, ciclofosfamida y rituximab], que era nuestra mejor quimioterapia antigua. Tal vez ms adelante veamos que una combinacin farmacolgica puede igualar lo que hizo la quimioterapia FCR, pero estamos hablando de seguimientos de 15 aos, an no lo sabemos. Para m, esas son las nicas poblaciones donde tenemos evidencia de curacin. Me preocupa que tal vez no vayamos a verla con regmenes basados en venetoclax, porque si nos fijamos en el estudio CLL14, con venetoclax y obinutuzumab, cuando dejan de tomar el frmaco, hay recada. Mi opinin sobre cmo podemos avanzar es hacer algn tipo de tratamiento de consolidacin, quiz con anticuerpos biespecficos o incluso con clulas CAR-T, en aquellos con enfermedad de alto riesgo. Una inmunoterapia podra marcar la diferencia, pero esos ensayos apenas acaban de empezar.
Quiz nos ha costado tanto llegar a los medicamentos actuales por la brecha tradicional entre la investigacin bsica y la clnica
- Qu avances relacionados con esta leucemia le gustara ver pronto?
- Creo que pirtobrutinib, el inhibidor de BTK no covalente, ser aprobado para la LLC y eso es otra lnea de terapia para las personas cuya enfermedad est progresando. Tambin ser interesante ver qu pasa con las combinaciones de venetoclax e inhibidores de BTK. En tercer lugar, estn las nuevas dianas. Tenemos inhibidores de BTK, de BCL-2, de PI3K, anticuerpos anti-CD20, pero necesitamos otras dianas. En ese sentido, me interesa ROR1, porque parece activarse en todas las clulas de los pacientes cuya enfermedad ha progresado con los otros inhibidores. As que estamos intentando hacer un ensayo con eso. Es un objetivo potencialmente interesante, y queremos poner en marcha con ello.
Tambin me gustara ver ms avances en genmica, que para m siempre ha sido un gran campo de inters. No deberamos tratar a todos los pacientes de la misma manera, hay que subdividirlos mejor. Por fin empezamos a aceptar que la enfermedad con mutaciones en IGHV y la que no las tienen son distintas. Es de esperar que comprendamos qu ocurre con los subgrupos basados en otras mutaciones, como por ejemplo Notch, y si puede haber tratamientos especficos asociados a ellas. Espero que a partir de los grandes esfuerzos de secuenciacin gentica que estamos realizando a nivel internacional podamos seguir avanzando.
